5 faktů o adenosinovém nukleosidu a nukleosidovém fosforamiditu

by

Obsah

Adenosin nukleosid

Nukleosid adenosinu se v přírodě vyskytuje v diverzifikovaných formách. Skládá se z dusíkaté báze adenin spojený s pětiuhlíkovým ribózovým cukrem prostřednictvím β-N9-glykosidické vazby. Adenosin je přítomen v nukleových kyselinách, jako je DNA a RNA, které jsou považovány za genetický materiál každé formy života. Adenosin je také přítomen v několika základních biomolekulách, jako je adenosinmonofosfát (AMP), adenosindifosfát (ADP) a adenosintrifosfát (ATP). AMP, ADP a ATP působí jako nosiče energie ve většině biochemických procesů. ATP je často považován za energetickou měnu buňky.

Další derivát adenosinu, kterým je cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), se aktivně účastní signálních transdukčních drah a dalších buněčných signálních událostí uvnitř těla. 

Adenosin nukleosid
Obrázek: Adenosinový nukleosid https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

Adenosin poskytuje důležité strukturní struktury v některých vitaminech, jako je B12 a radikální enzymy S-adenosyl-l-methioninu (SAM). 

Několik derivátů adenosinu se používá při fyziologických abnormalitách, jako je supraventrikulární tachykardie (SVT) a u subjektů se supraventrikulární tachykardií (SVT). Adenosin udržuje srdeční rytmus modulací rychlosti komorové odpovědi.

Adenosin také interaguje s jinými molekulami odvozenými od purinů, jako jsou methylxanthiny. Methylxanthin působí jako antagonista adenosinu. Methylxanthin se používá k anulování farmakologických účinků adenosinu. Methylxanthiny se hojně vyskytují v čokoládě, čaji, kávě atd., Lidem konzumujícím značné množství kávy nebo čaje je podáváno vyšší množství adenosinu pro správnou farmakologickou odpověď.

kofein
Obrázek: Čaj a káva obsahuje caffiene, má strukturální podobnost s adenosinem https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

Metabolismus adenosinu

Adenosin se štěpí enzymem zvaným adenosindeamináza, jakmile vstoupí do krevního oběhu. Enzym adenosindeamináza je přítomen v červených krvinkách a stěnách krevních cév. Další informace o metabolismu adenosinu (purinu) klikněte zde

Dipyridamol způsobuje zvýšení koronární vazodilatace inhibicí transportéru adenosinových nukleosidů, což vede k akumulaci adenosinu v krvi a způsobuje vazodilataci.

Nedostatek enzymu adenosindeaminázy způsobuje těžkou imunodeficienci. 

Další důležité role adenosin nukleosidu

- Různé adenosinové nukleosidové deriváty působí jako inhibitory reverzní transkriptázy a zastavují proces replikace retroviru.

- Adenosin působí jako protizánětlivý prostředek. 

- Methotrexát spouští uvolňování adenosinu; proto působí jako protizánětlivé činidlo.

- Je známo, že adenosin vykazuje inhibiční a supresivní účinky na centrální nervový systém (CNS).

- Adenosin potlačuje účinky androgenetické alopecie. 

Zvýšená hladina adenosinu způsobuje ospalost.

Nukleosid fosforamidit

Nukleosidové fosforamidity jsou syntetizovány z nukleosidů přírodního a syntetického původu. Používají se k syntéze nukleotidových oligomerů nebo oligonukleotidů. Nukleotidové oligomery jsou krátké fragmenty DNA / RNA. Reaktivní aminoskupina (exocyklická) a hydroxylová skupina přítomná v syntetických a přirozeně se vyskytujících nukleosidech jsou vhodně chráněny, aby se zabránilo zbytečným vedlejším reakcím. Správná ochrana reaktivní hydroxylové skupiny analogu nukleosidů ji musí převést na příslušný fosforamidit. Fosforamidit je poté začleněn do syntetické DNA / RNA.

nukleosid fosforamidit
Obrázek: Nukleosid fosforamidit, 5 'konec je chráněn DMT (4,4'-dimethoxytrityl) skupina a 3 'konec je chráněn kyanoethylovou skupinou https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phosphoramidite1.png

Fosforamiditová strategie umožňuje inkorporaci nukleosidů nebo analogů nukleosidů do středu oligonukleotidového řetězce. Nukleosid musí mít dvě volné hydroxylové skupiny nebo nukleofilní skupinu (merkapto nebo amino) a volnou hydroxylovou skupinu pro požadované začlenění. 

Přípravky nukleosid fosforamidit

Proces syntézy nukleosidového fosforamiditu je dokončen ve třech hlavních krocích:

Krok 1: volná hydroxylová skupina chráněného nukleosidu v přítomnosti slabé kyseliny podléhá zpracování fosforodiamiditem. 2-Kyanoethyl-N, N, N ', N'-tetraisopropylfosforodiamidit je amidit, který se obvykle používá pro komerční syntézu stabilních nukleosidových fosforamiditů. 

Krok 2: zavedení organické báze N-ethyl-N, N-diisopropylamin (Hunigova báze) v médiu za vzniku nukleosidového diamiditu.

Krok 3: roztok se později zpracuje s alkoholem odpovídajícím chránící skupině fosfátů, jako je použití 2-kyanoethanolu se slabou kyselinou.

Vytvořené nukleosidové fosforamidity se později čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. 

Purinová nukleosid fosforyláza Funkce purinové nukleosidové fosforylázy

Purinová nukleotid fosforyláza (PNPáza) katalyzuje reverzibilní konverzi purinového nukleosidu a purinu, jak je uvedeno v následující reakci:

Purinový nukleosid + fosfát -> Purin + α-D ribóza-1-fosfát

PNPáza je také známá jako inosin fosforyláza a systematický název je purin-nukleosid fosfát ribosyltransferáza

PNPáza se týká rodiny glykosyltransferáz. PNPáza působí na nukleosidy obsahující pět uhlíkových cukrů, a proto se jí říká pentosyltransferáza.

purin nukleosid fosforyláza
Obrázek: Krystalová struktura purinové nukleosidové fosforylázy https://commons.wikimedia.org/wiki/File:1rct.png

PNPáza se aktivně účastní základních cest, jako jsou metabolické cesty nikotinátu, nikotinamidu, pyrimidinu a purinu.

Základní enzymy třídy glykosyltransferáz jsou thymidinkinázyuridin kináza, cytidin kináza a deoxycytidin kináza, které katalyzují fosforylaci thymidin, uridin, cytidin a deoxycytidin, v daném pořadí.

Klinický význam: Spolu s adenosindeaminázou reguluje PNPáza metabolismus purinů. Mutace v kterémkoli z těchto enzymů vede k akumulaci deoxyadenosintrifosfátů [(d) ATP], které indukují apoptózu (programovanou buněčnou smrt) v lymfocytech. Takové události v lymfocytech vedou k SCID (těžká kombinovaná imunodeficience). 

Nukleosidová terapie pro mitochondriální depleci

Mitochondrie jsou buněčné organely, které obsahují jejich kopii kruhové DNA (známé jako mitochondriální DNA nebo mtDNA). Podobá se bakteriální DNA nebo jeden kruhový chromozom proto nazýván buňka v buňce.  

Mitochondriální DNA obsahuje geny, které kódují enzym potřebný v procesu dýchání, aby generovaly energii potřebnou k provozu různých buněčných procesů. Proto jsou mitochondrie známé jako elektrárna. Proto musí být mitochondriální DNA udržována pro správné fungování buňky a další buněčné aktivity. Změny v mitochondriální DNA způsobují poruchy produkce energie a buněčných procesů, což nakonec vede k syndromu vyčerpání mitochondriální DNA. 

dNTP potřebné pro syntézu mitochondriální DNA jsou stejné jako buněčná DNA, ale musí být přítomny ve vyváženém poměru uvnitř mitochondrií. Nerovnováha v podílu dNTP uvnitř mitochondrie vede ke změnám a neshodám v mitochondriální DNA, které vedou k syndromu deplece mitochondriální DNA.

Zavedení dNTP nebo jiných stavebních bloků, jako jsou deoxynukleosidy, může pomoci léčit syndrom vyčerpání mitochondriální DNA obnovením rovnováhy dNTP a opravou mitochondriální DNA. Toto se nazývá nukleosidová terapie.

Cílení nukleosidů na postiženou oblast těla je docela náročné, takže je náročné vyrovnat hladiny nukleosidů v cílovém místě. Vědci v dnešní době upravují nukleosidy tak, aby byly efektivnější při dosahování svého cílového místa. Cílení na takto modifikovaný nukleosid se ukáže jako efektivnější způsob řešení syndromu vyčerpání mitochondriální DNA s menšími následnými účinky.

Vědci se snaží vyvinout nový, efektivní a efektivní přístup k produkci mitochondriální DNA prostřednictvím modifikovaných nukleosidů v boji proti syndromu vyčerpání mitochondriální DNA. 

Vědci očekávají, že tato studie připraví cestu pro řešení syndromu vyčerpání mitochondriální DNA optimalizovanou volbou použití nukleosidů v kombinaci pro dosažení efektivních výsledků. 

Závěry

V tomto článku jsme podrobně diskutovali o důležitých fyziologických aspektech adenosinového nukleosidu a nukleosidového forforamiditu. v tomto článku jsme také krátce diskutovali o vyčerpání mitochondriální DNA.

Rozhovor Otázky a odpovědi

Q1 Je adenin nukleotid?

Odpověď: Adenin je purinová (dvojitá kruhová) dusíkatá báze, která je přítomna jako strukturní složka v nukleosidech i v nukleotidech.

Q2. Seznam některých derivátů adenosin nukleosidu?

Odpověď: Adenosinové nukleosidové deriváty nebo analogy mají obrovské fyziologické důsledky a často se používají k několika účelům. Například tecadenoson, soledenoson, N6-tetrahydrofuranyl-5'-chlor-5'-deoxyadenosin, N- (1S, 2S) - 2-hydroxycyklopentyl adenosin, regadenoson atd.

Q3. Důležité role adenosinového nukleosidu?

Odpověď: Vědci uvedli adenosin nukleosid v různých formách přírody. Nachází se všudypřítomně v genomu živých organismů, esenciálních biomolekul (ATP, ADP, AMP atd.) A působí jako sekundární posel v buněčných signálních drahách.

Q4. Základní funkce nukleosidového fosforamiditu

Odpověď: Nukleosidové fosforamidity se používají k produkci oligonukleotidů nebo oligomerních nukleotidů. Oligomerní nukleotidy jsou krátké fragmenty DNA nebo RNA.

Q5. Kde se nachází purinová nukleosid fosforyláza?

Odpověď: Purinová nukleosid fosforyláza je základním enzymem záchranné dráhy pro biosyntézu nukleotidů; nachází se tedy v mnoha tkáních. Mnohem vyšší množství purinové nukleosidové fosforylázy je exprimováno v sinusových endoteliálních buňkách, kupfferových buňkách a hepatocytech. Purinová nukleosid fosforyláza také slouží jako indikátor úniku pro hepatocelulární poškození, protože jeho exprese je více v jaterních buňkách a mnohem nižší ve svalech.

Q6. Klinický význam purinové nukleosidové fosforylázy?

Odpověď: Purinová nukleosid fosforyláza a adenosindeamináza hrají důležitou roli v regulaci metabolického cyklu purinu. Mutace purinové nukleosidové fosforylázy vede k akumulaci dNTP (deoxynukleosid trifosfáty), která spouští mechanismus apoptózy. Takové události v lymfocytech vedou k SCID (těžká kombinovaná imunodeficience).

Q7. Co je vyčerpání mitochondriální DNA?

Odpověď: Nerovnováha v podílu dNTP v mitochondriální matrici má za následek zhoršenou produkci mitochondriální DNA. To ovlivňuje správné fungování mitochondrií, protože na mitochondriální DNA je několik genů, které exprimují za účelem vykonávání základních funkcí. Zhoršená mitochondriální DNA není schopna vykonávat základní funkce. Tento jev je znám jako vyčerpání mitochondriální DNA.

Q8. Jaký je nejlepší možný způsob, jak se vypořádat s deplecí mitochondriální DNA?

Odpověď: Cílení nukleosidů na postiženou oblast těla je docela náročné, takže je náročné vyrovnat hladiny nukleosidů v cílovém místě. Vědci dnes upravují nukleosidy, aby usnadnili jejich cílené dodávání. Cílení na takto modifikovaný nukleosid se ukáže jako účinnější způsob řešení syndromu vyčerpání mitochondriální DNA s menšími následnými účinky.

Vědci se snaží vyvinout novou, účinnou a efektivní terapii pro produkci mitochondriální DNA prostřednictvím modifikovaných nukleosidů v boji proti syndromu vyčerpání mitochondriální DNA. Vědci očekávají, že tato studie připraví cestu pro řešení syndromu vyčerpání mitochondriální DNA optimalizovanou volbou použití nukleosidů v kombinaci pro dosažení efektivních výsledků. 

Q9. Jaký je klinický význam purinové nukleosidové fosforylázy?

Odpověď: Spolu s adenosindeaminázou reguluje PNPáza metabolismus purinů. Mutace v kterémkoli z těchto enzymů vede k akumulaci deoxyadenosintrifosfátů [(d) ATP], které indukují apoptózu v lymfocytech. Takové události v lymfocytech vedou k SCID (těžká kombinovaná imunodeficience).  

Q10. Jaké jsou další skupiny přítomné v nukleosidovém fosforamiditu?

Odpověď: Nukleosid fosforamidit navíc mají 5 'konec, který je chráněn DMT (4,4'-dimethoxytrityl) skupina a 3 'konec je chráněn kyanoethylovou skupinou

Také čtení:

     

Zanechat komentář